注：本文由小至编译，为原作者研究结果
炎性乳腺癌(inflammatorybreastcancer,IBC)是一种罕见的侵袭性乳腺癌，以弥漫性皮肤红斑和水肿(橘皮征)为特征[1]。尽管IBC很罕见，占乳腺癌病例的1-5%，但它侵袭性强、预后差，每年约占乳腺癌死亡率的10%[2]。
与非IBC相比，IBC对常规治疗很容易产生抵抗，早期即复发。因生存不佳加之临床上缺乏具体的治疗方案，IBC是乳腺癌的巨大挑战。对IBC的特定生物学和分子特征的理解不足妨碍了特定的治疗干预，所以我们迫切地需要知道IBC与非IBC到底有哪些不同、为什么不同。
近日，BreastCancerResearch上的一篇文章分析了IBC人群中靶向二代测序结果及其与预后的关系，一起来看一下！
Targetednext-generationsequencingidentifiesclinicallyrelevantsomaticmutationsinalargecohortofinflammatorybreastcancer在炎性乳腺癌人群中进行靶向二代测序检测临床相关的体细胞突变
DOI:10./s---x
摘要Abstract背景：炎性乳腺癌（IBC）是最具侵袭性的原发性乳腺癌。本文中使用特定的基因测序panel，研究了IBC中的体细胞突变，有利于更好地理解与IBC与非IBC的基因组差异，指导IBC患者的靶向治疗。
方法：从年至年间，收集了在CurieInstitute/ReneHugueninHospital（法国圣克鲁）进行活检的名IBC女性的肿瘤样本。对例IBC患者的乳腺肿瘤组织进行91个乳腺癌相关基因的二代测序（NGS）。以肿瘤基因组图谱（TCGA）中例原发性乳腺肿瘤的突变谱作为非IBC组进行比较分析。
结果：检测出个IBC有害变异和个非IBC变异体。在IBC中，每个样本的平均突变数高于非IBC（2.5vs1.6，P＝0.）。18个突变基因在两组间有显著差异，分别是TP53、CDH1、NOTCH2、MYH9、BRCA2、ERBB4、POLE、FGFR3、ROS1、NOTCH4、LAMA2、EGFR、BRCA1、TP53BP1、ESR1、THBS1、CASP8和NOTCH1。IBC中最常见的突变基因是TP53（43.0%）、PIK3CA（29.5%）、MYH9（8.3%）、NOTCH2（8.3%）、BRCA2（7.7%）、ERBB4（7.1%）、FGFR3（6.4%）、POLE（6.4%）、LAMA2（5.8%）、ARID1A（5.1%）、NOTCH4（5.1%）和ROS1（5.1%）。
将91个基因根据10条信号通路进行分类后，发现三阴性乳腺癌(TNBC)亚组的DNA修复通路，HR-/HER2+亚组的RTK/RAS/MAPK和细胞周期通路，HR+/HER2-亚组的DNA修复、RTK/RAS/MAPK和NOTCH通路，以及HR+/HER2+亚组的DNA修复、表观基因和多种通路在IBC与非IBC之间均有显著差异。PIK3CA突变与IBC无转移生存率（MFS）下降独立相关，PIK3CA突变型的中位MFS为26.0个月，而PIK3CA野生型的中位MFS为.1个月（p=0.）。在TNBC(p=0.04)和HR-/HER2+亚组(p=0.)中PIK3CA突变与IBC无转移生存率（MFS）下降相关，而HR+/HER2-亚组中没有观察到类似的关联。
结论：本研究揭示了IBC中高频率的体细胞突变，特别是在DNA修复、Notch信号通路和RTKs基因方面，可能对IBC从常规治疗过渡为靶向治疗具有重要意义。与非IBC患者相反，PIK3CA突变与IBC患者的不良预后相关。这些发现可能为针对性治疗的临床试验提供重要参考，从而为IBC患者带来临床获益。
结果Result患者特征例IBC患者的病理和临床特征见表1。所有患者均为女性，诊断为IBC的中位年龄为53岁（年龄23-84岁）。中位随访时间为50.4个月（3-.4个月）。例IBC患者中有36例（23.1%）诊断时有IV期疾病。IBC患者有62.8%（98/）发生转移，非IBC患者有26.9%（53/）发生转移（P＜0.）。
根据激素受体（HR）和人类表皮生长因子受体-2（HER2）状态，将IBC患者和非IBC患者分成4个亚组，分别为TNBC组、HR-/HER2+组、HR+/HER2-组和HR+/HER2+组。在IBC分析中，我们还将HR+/HER2-组和HR+/HER2+组联合为HR+组（72例，46.2%），三阴性乳腺癌（TNBC）组和HR-/HER2+组联合为HR-组（72例，53.8%），HR-/HER2+组和HR+/HER2+组联合为HER2+组（43例，27.6%）。
▲表1炎性乳腺癌人群的临床和病理特征
IBC突变分析在例IBC患者中，检测到个体细胞突变，包括个点突变和44个插入/缺失。点突变包括个错义突变、59个无义突变和8个剪接位点突变，44个插入/缺失包括28个移码突变和16个框内突变。它们对应于84个基因中的个不同突变，个样本至少有一个突变。个样本上的73个基因中的个突变被认为是有害突变，因此被分类为有害突变和未知突变（图1a）。
▲图1a例IBC肿瘤的有害体细胞突变
在非IBC中，共检测出个样品中56个基因中的个有害突变（图1b）。
▲图1b例非IBC肿瘤的有害体细胞突变
IBC与非IBC突变频率的比较在IBC中，每个样本的平均突变数高于非IBC（2.5vs1.6，P＝0.）。IBC和非IBC患者中以下基因的突变频率显著不同：TP53、CDH1、NOTCH2、MYH9、BRCA2、ERBB4、POLE、FGFR3、ROS1、NOTCH4、LAMA2、EGFR、BRCA1、TP53BP1、ESR1、THBS1、CASP和NOTCH1。除CDH1之外的所有基因，在IBC中的突变都比在非IBC中更频繁（图2）。IBC中最常见的突变基因是TP53（43.0%）、PIK3CA（29.5%）、MYH9（8.3%）、NOTCH2（8.3%）、BRCA2（7.7%）、ERBB4（7.1%）、FGFR3（6.4%）、POLE（6.4%）、LAMA2（5.8%）、ARID1A（5.1%）、NOTCH4（5.1%）和ROS1（5.1%）（图2）。
▲图2IBC与非IBC的体细胞突变频率比较。数据显示91个基因体细胞突变样本的百分比；灰色条表示非IBC，黑色条表示IBC；*p0.05，**p0.01，***p0.。
在TNBC组和非IBC组中，基因突变频率没有显著差异。在HR-/HER2+组中，IBC中TP53突变较少。在HR+/HER2-组中，BRCA2、NOTCH2、ERBB4、FGFR3和LAMA2（所有p值小于0.01）以及TP53、NOTCH4、TP53BP1、MYH9和EGFR（所有p值小于0.05）的基因在IBC中突变更频繁。在HR+/HER2+组中，IBC中的POLE突变比非IBC更显著。
为了更好地了解IBC的发生过程，将91种基因根据10种不同的信号通路分类，当至少一种基因突变时，认为该通路改变（图3）。
▲图3IBC和非IBC在各通路的体细胞突变频率比较。数据显示10个通路中突变样本的百分比；灰色条表示非IBC，黑色条表示IBC；*p0.05，**p0.01，***p0.。
DNA修复、RTK/RAS/MAPK、NOTCH、细胞周期和细胞凋亡以及Diverse通路的改变在IBC和非IBC两组间均有显著差异（p0.，p0.，p0.，p=0.02，p=0.）。在TNBC中，IBC比非IBC的DNA修复通路改变更频繁（p＝0.02）。在HR-/HER2+组中，IBC中RTK/RAS/MAPK通路的改变更明显（p=0.02），而非IBC组中细胞周期和凋亡通路改变更明显（p=0.03）。在HR+/HER2-组的DNA修复、RTK/RAS/MAPK、NOTCH和细胞周期通路中，IBC组比非IBC组的突变更多（p=0.，p=0.，p=0.和p=0.04）。在IBC的HR+/HER2+组中DNA修复通路、表观基因通路和Diverse通路中突变更多（p=0.，p=0.02，p=0.02）。
RTKs和NOTCH家族的靶基因在IBC中频率很高。有趣的是，在酪氨酸激酶催化结构域上检测到了更多未知的ERBB4、FGFR3、ERBB3和PDGFRA的有害突变，在一些IBC患者锚蛋白重复结构域上还检测到了NOTCH4的未知突变（图1a）。结果表明，IBC细胞表面的基因组具有不稳定性，我们将继续探索ERBB4、FGFR3、EGFR和ERBB2上RTKs频繁的未知突变是否能在后续研究中提供潜在的治疗靶点。
IBC中DNA拷贝数的改变应用ONCOCNV计算个IBC样本的DNA拷贝数改变（CNAS）。在经IHC或FISH检测的44例HER2阳性的IBC标本中，38例ERBB2扩增（符合率86.4％）。IBC中ERBB2和MED1共扩增率为57.1%，这与非IBC研究中报道的相似[3]。其他常见的扩增基因有FGFR1（10.8%）、EGFR（4.4%）和DDR2（3.2%）。在IBC中常见的缺失有RB1（5.1%）、STAT2（3.8%）、CDKN2A和MAP3K1（3.2%）。
IBC生存分析比较了98个转移性IBC和58个非转移性IBC之间10个通路中的基因突变频率（图4）。
▲图4非转移性IBC与转移性IBC中10条通路改变的样本百分比；灰色条表示转移性IBC，黑色条表示非转移性IBC；*p0.05，**p0.01，***p0.。
PIK3CA/AKT/mTOR是唯一显示出显著差异的通路，在转移性IBC中突变频率高于非转移性IBC（48.0%vs24.1%，p=0.）。HR+/HER2-组中此通路有显著差异（58.1%vs26.3%，p＝0.02）。在其他三个组中显示更高的突变趋势。在PIK3CA/AKT/mTOR通路的11个基因中，转移性IBC组PIK3CA突变高度富集（38.8%vs13.8%，p=0.）。
在例III期IBC患者中，获得例患者的MFS（无转移生存期）数据，1例因6个月内疾病进展而被排除。对例患者PIK3CA突变状态与MFS的关系进行了评价。中位生存期为83.1个月（6.2-.1个月）。单变量和多变量分析报告见表2。PIK3CA基因型是唯一与IBC患者MFS显著相关的标志物(危险比=2.6，95%可信区间[CI]1.4-4.7，p=0.；图5a)。PIK3CA突变型的中位MFS为26个月，PIK3CA野生型为.1个月。关于亚组，PIK3CA突变与TNBC组（图5b）和HR-/HER2+组中的MFS相关（图5c），危险比分别为5.6和12.9。
▲表2原发性IBCⅢ期患者(n=)PIK3CA突变和无转移生存率(MFS)的相关性
在HR+/HER2-组中观察到高频率的PIK3CA突变，但发现PIK3CA突变型和MFS之间没有关联（危险比＝1.5，95%CI0.7-3.6，P＝0.3；图5d）。因病例数太少而无法确定HR+/HER2+亚组的结果是否具有参考意义。在HR-亚组和HER2+亚组中，PIK3CA突变类型与更差的MFS显著相关；在HR+亚组中没有发现关联。
▲图5PIK3CA野生型和突变型的MFS曲线a，所有IBC患者（n=）；b，TNBC亚组（n=38）；c，HR-/HER2+亚组（n=26）；d，HR+/HER2-亚组（n=41）
讨论Discussion
我们知道，PI3K抑制剂已经在许多乳腺癌试验中被研究，并且在ER阳性内分泌治疗-难治性乳腺癌[4]中显示出有希望的结果，但是迄今为止还没有在IBC中进行过特异性的临床试验。PIK3CA突变与IBC中MFS的相关性应该引起我们对这种侵袭性和治疗难治性乳腺癌中PI3K通路的作用的注意。因此，在IBC中进一步探索PI3K通路的实验研究是必需的。
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